? ? ? 近日,，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科副教授許麗霞與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院名譽院長于君合作,，從mRNA m⁶A修飾的角度出發(fā),，對其閱讀器YTHDF1（含YTH域的家族蛋白1）在調(diào)控肝細(xì)胞癌干細(xì)胞特性和藥物治療抵抗方面的作用及機制進行了深入的探討。相關(guān)成果發(fā)表于《癌癥研究》,。

? ? ? 肝細(xì)胞癌是最常見的原發(fā)性肝癌,，起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時多為晚期,，無法接受手術(shù)等根治性治療,，需依賴靶向藥物等系統(tǒng)治療手段。肝細(xì)胞癌中的干細(xì)胞（LCSCs）,，對藥物治療抵抗發(fā)揮至關(guān)重要的作用,。因此，尋找有效抑制LCSCs的干預(yù)靶點,，有望從源頭上克服肝細(xì)胞癌治療耐藥,，對改善患者預(yù)后具有重大意義,。近年來,，研究證實RNA表觀遺傳修飾參與了多種腫瘤干細(xì)胞的功能調(diào)控。然而,，m⁶A等mRNA表觀遺傳修飾與LCSCs的關(guān)系尚未明確,。

? ? ? 該研究首先對406例肝細(xì)胞癌組織及癌旁組織進行轉(zhuǎn)錄組測序，分析mRNA m⁶A的各種修飾調(diào)控因子的表達水平,，發(fā)現(xiàn)閱讀器YTHDF1在腫瘤組織表達顯著上調(diào),。隨后，研究人員在兩個臨床隊列的肝癌樣本中檢測YTHDF1的蛋白表達水平,，發(fā)現(xiàn)YTHDF1的高表達與肝細(xì)胞癌患者的不良預(yù)后顯著相關(guān),，并與腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物表達上調(diào)以及靶向藥物的耐藥呈正相關(guān)。他們進而采用肝細(xì)胞癌類器官模型和干細(xì)胞特異性YTHDF1過表達轉(zhuǎn)基因小鼠,，證實YTHDF1顯著增強肝細(xì)胞癌干性,，降低肝癌對靶向治療藥物的敏感性。

? ? ? 在分子機制探索方面,，研究人員揭示了YTHDF1通過mRNA m⁶A修飾與關(guān)鍵干細(xì)胞調(diào)控因子NOTCH1（跨膜受體蛋白Notch-1）的mRNA結(jié)合,，增強NOTCH1的mRNA穩(wěn)定性和翻譯效率，進而提高NOTCH1的表達水平,，促進肝細(xì)胞癌干性并誘導(dǎo)肝細(xì)胞癌對靶向藥物的耐藥,。他們進一步采用納米脂質(zhì)體包裹的YTHDF1-siRNA，注射到小鼠體內(nèi),，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靶向YTHDF1的納米脂質(zhì)體顯著抑制體內(nèi)肝細(xì)胞癌的生長,，同時增敏靶向藥物索拉非尼和侖伐替尼的療效。

? ? ? 該研究揭示了YTHDF1在調(diào)節(jié)肝細(xì)胞癌干性中的重要作用,，闡明其通過YTHDF1-m⁶A-NOTCH1表觀轉(zhuǎn)錄軸促進肝細(xì)胞癌干性的新機制,，提示YTHDF1有望成為增敏肝細(xì)胞癌藥物治療的新靶點,。該研究為深入理解肝細(xì)胞癌靶向治療耐藥機制提供了重要線索，為肝癌藥物治療提供了潛在靶點,。

? ? ? 相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-1916

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文/作者 朱漢斌

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報道時間：2024-02-29

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